Dalla ricerca scientifica emerge una nuova e promettente strategia per il trattamento dell’ipertrigliceridemia, una condizione caratterizzata da elevati livelli di trigliceridi nel sangue che rappresenta un importante fattore di rischio per malattie cardiovascolari, ictus e pancreatiti. Un team di ricercatori della Scuola Politecnica Federale di Losanna (EPFL), in collaborazione con l’azienda biotech statunitense OrsoBio, ha pubblicato su Nature Medicine i risultati positivi di uno studio clinico di Fase 1 su un nuovo farmaco orale, denominato TLC-2716. Questa molecola si è dimostrata capace di ridurre in modo significativo i trigliceridi agendo in maniera selettiva su un recettore chiave presente quasi esclusivamente nelle cellule del fegato e dell’intestino, aprendo così scenari inediti per la gestione delle dislipidemie.
Un Meccanismo d’Azione Rivoluzionario: l’Agonista Inverso Selettivo
Il cuore dell’innovazione di TLC-2716 risiede nel suo peculiare meccanismo d’azione. Il farmaco non agisce come un semplice “antagonista”, ovvero una molecola che si limita a bloccare l’attività di un recettore. Al contrario, si comporta come un “agonista inverso”. Per comprendere questa distinzione, cruciale dal punto di vista della fisica e della biochimica, dobbiamo pensare ai recettori cellulari non come a semplici interruttori on/off, ma come a sistemi dinamici che possono esistere in diversi stati conformazionali, alcuni attivi e altri inattivi. Un agonista inverso, come TLC-2716, non si limita a impedire l’attivazione del recettore, ma si lega ad esso inducendo attivamente un effetto opposto a quello che il recettore produrrebbe normalmente.
Il bersaglio di questa molecola è il Liver X Receptor alpha (LXRα), un recettore nucleare che gioca un ruolo centrale nella regolazione del metabolismo dei lipidi. Quando attivato, LXRα promuove l’espressione di geni che aumentano la produzione di trigliceridi, le molecole in cui il nostro organismo immagazzina le calorie in eccesso. Per anni, l’inibizione di LXR è stata considerata una strategia terapeutica promettente, ma gli approcci non selettivi si sono scontrati con un ostacolo insormontabile: i recettori LXR presenti in altri tessuti sono fondamentali per processi benefici, come lo smaltimento del colesterolo. Un’inibizione sistemica, quindi, rischiava di creare più problemi di quanti ne risolvesse, in particolare favorendo un pericoloso accumulo di colesterolo.
La vera svolta di TLC-2716 è la sua selettività tissutale. Il composto è stato progettato per agire quasi esclusivamente a livello del fegato e dell’intestino, i due organi chiave nella produzione e assorbimento dei grassi. In questo modo, il farmaco riesce a “spegnere” la produzione eccessiva di trigliceridi nel fegato senza interferire con i meccanismi protettivi di smaltimento del colesterolo in altre parti del corpo.
I Risultati Promettenti dello Studio di Fase 1
Dopo una robusta fase preclinica che ha dato esiti incoraggianti su modelli animali e su organoidi di fegato umano (versioni miniaturizzate dell’organo cresciute in laboratorio), la ricerca è passata alla sperimentazione sull’uomo. Lo studio clinico di Fase 1, il cui scopo primario è valutare la sicurezza e la tollerabilità di un nuovo farmaco, è stato condotto su 14 volontari adulti sani.
I partecipanti hanno ricevuto una singola dose giornaliera del farmaco per due settimane. I risultati hanno non solo confermato il favorevole profilo di sicurezza e tollerabilità di TLC-2716, ma hanno anche fornito i primi, sorprendenti indizi sulla sua efficacia, nonostante il breve periodo di trattamento. In particolare, nei volontari che hanno ricevuto le dosi più elevate (12 milligrammi), si è osservata una riduzione dei trigliceridi fino al 38,5%. Un dato ancora più notevole è stata la drastica diminuzione, fino al 61%, del colesterolo residuo postprandiale, ovvero quello che rimane in circolo dopo i pasti e che è considerato un fattore di rischio cardiovascolare emergente. Questi risultati sono stati ottenuti in soggetti che partivano da livelli di lipidi sostanzialmente normali, suggerendo un potenziale ancora maggiore in pazienti con ipertrigliceridemia conclamata.
L’analisi molecolare ha inoltre svelato ulteriori dettagli sul meccanismo d’azione del farmaco. TLC-2716 accelera lo smaltimento dei trigliceridi anche riducendo l’attività di due proteine, ApoC3 e ANGPTL3, note per rallentare questo processo. Allo stesso tempo, lo studio ha confermato che il farmaco non ha impattato negativamente sui geni ABCA1 e ABCG1, considerati “spie” fondamentali per il corretto smaltimento del colesterolo dalle cellule del sangue. Questo conferma la sua azione mirata e la sua capacità di dissociare la riduzione dei trigliceridi da effetti indesiderati sul metabolismo del colesterolo.
Prospettive Future e Impatto sulla Salute Pubblica
I risultati di questo studio di Fase 1, sebbene preliminari, sono estremamente promettenti e spianano la strada a studi di Fase 2 e 3, che coinvolgeranno un numero maggiore di pazienti per confermare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine del farmaco. OrsoBio ha già avviato uno studio clinico di Fase 2a in pazienti con ipertrigliceridemia grave e steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), con i primi dati attesi nella prima metà del 2026.
Se i risultati positivi verranno confermati, TLC-2716 potrebbe rappresentare una vera e propria rivoluzione per milioni di persone. L’ipertrigliceridemia è una condizione molto diffusa, spesso associata a sindrome metabolica, obesità e diabete di tipo 2. Le attuali terapie, come statine e fibrati, non sempre sono sufficienti a raggiungere i livelli target di trigliceridi, lasciando una significativa quota di pazienti a rischio. Un farmaco orale, efficace e con un profilo di sicurezza elevato grazie alla sua azione selettiva, potrebbe diventare uno strumento fondamentale nell’arsenale terapeutico dei medici per prevenire le complicanze cardiovascolari e migliorare la qualità della vita dei pazienti. La capacità di questo composto di agire con la precisione di un bisturi molecolare, solo dove serve, incarna perfettamente la direzione verso cui si muove la farmacologia moderna: terapie sempre più mirate, efficaci e personalizzate.